你所不知道的海藻褐藻糖浆

导读:浩瀚的海洋是一个巨大的资源宝库, 又是一个潜力巨大的天然药源。褐藻胶作为来源于褐藻细胞壁的水溶性酸性多糖, 主要从海带、巨藻、马尾藻等褐藻中提取得到, 由 1, 4--D-甘露糖醛酸...

浩瀚的海洋是一个巨大的资源宝库, 又是一个潜力巨大的天然药源。褐藻胶作为来源于褐藻细胞壁的水溶性酸性多糖, 主要从海带、巨藻、马尾藻等褐藻中提取得到, 由 1, 4-β-D-甘露糖醛酸 (M ) 及其C5 差向异构体 1, 4-α-L-古罗糖醛酸 (G )两种糖醛酸单体聚合而成。它是一类具有广泛生物活性的天然生物大分子, 是生命有机体的重要构成成分和维持生命必不可少的结构材料。自英国化学家Stanford于1881年首先从海带中发现褐藻胶以来,它已广泛应用于医药、食品、化工等领域。但由于其凝胶性强, 不容易被吸收, 在应用方面受到很大的限制, 将其水解成寡糖后, 水溶性好, 利于人体吸收。同时, 褐藻胶寡糖因其单体分子结合位置和结合类型的不同, 功能各异。依其生理活性, 褐藻胶寡糖具有整肠和解毒、降血糖血脂、抗凝血、抗炎、免疫调节等作用, 可作为糖尿病、肥胖症、直肠结肠癌、习惯性便秘患者的疗效食品。食物纤维是人体必需的一种特殊营养素, 褐藻胶寡糖属于可溶性纤维, 对许多营养物质的消化、吸收和代谢起重要作用。许多被降解的褐藻胶具有类似肝素的抗肿瘤和抗病毒的生理活性, 可用于心脑血管疾病和病毒方面的药用研究。近年, 随着褐藻胶寡糖的生理作用不断被揭示, 它的活性及药用价值的研究已成为新的热点。

 

深海海藻

1 抗肿瘤

褐藻胶寡糖对非特异性免疫或特异性免疫系统具有良好的激活和促进作用, 能激活巨噬细胞, 激活后具有细胞毒作用, 可抑制肿瘤细胞增殖从而杀死肿瘤。1991年, M arit等发现褐藻胶中的 PolyM片段与 Po lyMG 可激活单核细胞, 使其产生肿瘤坏死因子 TNF-α、IL-1与 IL-6。其中 TNF-α有细胞毒性, 可直接杀死肿瘤细胞, 这三种细胞因子又与炎症反应相关, 共同参与对细胞的杀伤。 2002年, Iwam-oro等报道褐藻胶经酶解获得的寡糖对人单核细胞产生细胞毒素。将单核细胞置于富含褐藻胶的培养基核富含酶解褐藻胶寡糖的培养基中培养观察,发现两种培养基对人白血病 U-937细胞均有抑制生长的作用, 但未降解的 PolyM /PolyG 褐藻胶多糖模型对 U-937细胞的生长抑制作用较弱, 酶解后的 M /G褐藻胶寡糖模型的抑制作用明显增强。作用结束后 U -937 细胞发生细胞核形态学上的变化, 表现为典型的细胞凋亡, 表明酶解寡糖具有类似胶原蛋白质-3的效应; 而且酶解寡糖促使人单核细胞产生的细胞毒作用是热不稳定和非渗透性的, 其中可能的调节因子是 TNF-α, 这是一种由单核细胞或者 T淋巴细胞受到相应刺激后分泌的细胞因子。与一般的抗肿瘤剂不同, 褐藻胶寡糖不是直接作用于肿瘤细胞, 而是通过提高生物机体对肿瘤细胞的防御能力和增强宿主免疫系统的功能来实现, 寡糖本身并无细胞毒性, 对正常细胞无损伤作用, 这就使它作为抗肿瘤药物潜在的毒副作用大大降低。

 

凝血因子

2 抗凝血

抗凝与肝素密切相关, 肝素 ——一种硫酸化粘多糖, 作为一种有效的抗凝剂在过去的 50年里得到广泛应用。然而, 随着研究的深入, 其在临床上的副作用逐渐显示出来, 如: 分子结构有很大的差异性、非剂量依赖性、很低的生物利用度以及最重要的出血和血小板减少症等。这些问题很大程度上限制了肝素在临床上的应用。近年来, 在解决这些问题的过程中, 发现有些类肝素硫酸多糖从大分子转变为低分子以至寡糖时, 在仍然保持活性的前提下, 其副作用大大降低。 2001年, Dom in icW a ll等发现硫酸化磷酸甘露五糖 ( PI-88)有很强的体外抗凝血活性。但研究表明, 它并非通过抗凝血酶介导产生抗凝活性, 而是通过提高肝素共同因子 (HC)活性来抑制凝血酶, 起到抗凝作用。这为寡糖抗凝开辟了一条新思路。辛现良等研究发现, 新型抗脑缺血海洋药物 989(一种低分子量硫酸寡糖类药物 )静脉注射, 可明显抑制胶原和花生四烯酸诱导的大鼠血小板聚集, 对动脉和静脉血栓的形成均有抑制作用, 并能延迟激光致小鼠肠系膜微血栓出现时间及降低花生四烯酸导致小鼠肺栓塞的死亡率。褐藻胶寡糖保持了良好的抗凝活性, 又有较小的副作用, 而且有合成的可能性, 符合当今药物开发的大趋势。

 

小分子褐藻糖尿抗凝血

3 降血糖血脂

寡糖在细胞间的识别和粘接、激素-细胞的识别以及病毒或细菌对主体细胞的粘接等许多生物过程中是重要的协调物质。寡糖为药物分子的介入提供了重要的靶分子, 多种疾病的形态和感染都可能通过施用内源寡糖的类似物分子而得到控制, 或能够阻断识别或粘接过程, 因而对寡糖的降血糖血脂作用也在不断的研究中。从褐藻中提取的海带多糖及其降解寡糖, 在药理实验中发现对小鼠的高血糖症有作用, 并且对人的遗传性高血糖也有明显疗效。王庭欣发现海带多糖及降解寡糖能明显降低糖尿病小鼠血糖和尿素氮, 增加糖尿病小鼠的血清钙和血清胰岛素含量, 对四氧嘧啶所致的胰岛素损伤具有明显的恢复作用, 故海带寡糖对糖尿病小鼠有降血糖及保护胰岛细胞的功能。许多研究指出, 心血管疾病的发生往往与血中血脂及胆固醇含量偏高有关, 合适剂量的褐藻胶寡糖能较好地防止高胆固醇血症的形成, 有降血糖及保护胰岛细胞的功能。

 

具有降血糖血脂的作用

4 抗自由基氧化

体内活性氧自由基对吞噬细胞本身及其它细胞、组织及生物大分子有破坏作用, 而脂质过氧化加速又可造成正常细胞的破坏和死亡。研究表明动脉粥样硬化、血栓的形成、心肌缺血再灌注损伤、糖尿病和肝炎等疾病中氧自由基起到重要作用。致癌、促癌和癌形成都有自由基的产生和参与。褐藻胶寡糖不仅具有清除活性氧的作用, 还能够显著降低脂质过氧化物的含量, 提高过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性, 具有清除过多自由基与抗脂质过氧化的作用。孙丽萍等采用化学发光法和大肠杆菌法研究了褐藻胶寡糖 A1、A2 和 A3 对 O2-,-OH和次氯酸 3种自由基的清除作用。结果表明:褐藻胶寡糖 A1、A2 和 A3 3种自由基均有较好的除作用, 而且清除活性随糖浓度的增加而增强, 分子量大小对褐藻胶清除自由基的活性亦有显著影响。

 

具有抗氧化肤色美白的效果

5 抗炎症

生物体内, 当白细胞遭遇机体中组织损伤或微生物感染的部位时, 就会进入组织行使其保护功能,结果导致白细胞聚集, 发生所谓的炎症反应。炎症反应的起始过程是由择凝素 ( selectin ), 一种碳水化合物的结合受体所调控的, 它能够识别特定的寡糖分子, 并与之结合从而实现细胞间的识别与选择性结合。目前发现的与免疫反应有关的择凝素共有E-, P-和 L-3种类型, 动物模型显示 3类择凝素均在急、慢性炎症中发挥作用。研究报道一类同时能被 3类择凝素识别的四糖结构 sLex 和 sLea 具有显著的抗炎效果, 现已进入临床。肝素寡糖也可通过与择凝素结合, 阻断白细胞向感染区聚集, 从而抑制炎症初期的发展。此外, 海洋性寡糖在抗炎方面也有很好的发展潜力。褐藻胶寡糖是以甘露糖醛酸 M和古罗糖醛酸 G嵌合而成, 它与 sLex 中唾液酸有着相同的羧基, 不同的片断有着不同的构象, 这为以褐藻胶寡糖为拮抗剂, 研制新型抗炎药物提供了有力的理论支持。同时, 由于 sLex 和 sLea 的合成有一定难度, 成本较高, 而褐藻胶寡糖来源丰富, 理论上是sLex、sLea和肝素寡糖的良好抗炎替代品、具有良好的潜在药用价值。

 

褐藻糖浆抗炎症降解机制

6 免疫调节活性

褐藻胶寡糖能刺激各种免疫活性细胞 (如巨噬细胞、T 淋巴细胞、B淋巴细胞等 )的分化、成熟、繁殖, 使机体的免疫系统得到恢复和加强, 并能通过免疫调节作用发挥多种生理活性。杨华等指出, 褐藻胶经降解的甘露寡糖具有一定的免疫原性, 能够刺激机体免疫应答, 而且它能与一定的毒素、病毒和真菌细胞的表面结合而作为这些外源抗原的佐剂,减缓抗原的吸收, 增加抗原的效价, 从而增强动物体的细胞和体液免疫反应。O tterlei等报道了褐藻胶及其降解产物能激活人的单核细胞产生大量TNF-α、白介素 IL-6和 IL-1β, 发现 M 是主要的激发因素, 并认为 M 含量的高低与巨噬细胞的作用强弱有密切关系。 TNF-α、白介素 IL-6和 IL-1β都是重要的免疫因子, 在抗肿瘤、抗菌、抗病毒中发挥重要作用。由海带中提取的褐藻胶寡糖是一种酸性寡聚糖, 它是小鼠 B淋巴细胞的有丝分裂原, 对 B细胞的增殖有激活作用, 并能增强小鼠的体液免疫与腹腔巨噬细胞的吞噬功能, 促进淋巴细胞转化, 对大鼠红细胞凝集也有明显的促进作用。

 

2016年召开小分子褐藻糖浆学术研讨会议

7 促进生长作用

近年, 褐藻胶寡糖的促生长作用研究在医药等领域引起重视。Kaw ada等研究了褐藻胶酶解寡糖对角质细胞生长的影响, 发现寡糖可以显著提高角质细胞的生长率, 效果与牛垂体提取物 ( BPE )相似。具有 G 末端的寡糖作用更显著, 可能是由于末端 G对角质细胞上受体的亲和性或者对表皮生长因子 ( EGF)的激活作用而表现出对角质细胞的促生长作用。2001年, 宫小黎等报道了褐藻胶降解产物寡聚甘露糖和铁生成的络合物寡聚甘露糖醛酸铁对外周血细胞和骨髓有核细胞的积极影响。寡聚甘露糖醛酸铁能够明显升高骨髓有核细胞、外周血红细胞核白细胞的数量, 可以作为肿瘤化疗的辅助用药, 对肿瘤化疗的临床治疗效果具有重要意义。此外, 褐藻胶寡糖对植物的促生长作用近年报道也较多。 2000年, Guyen等报道利用射线照射褐藻胶后得到降解组分, 相对分子量小于 10Da的褐藻胶降解混合产物显示出对水稻和花生的促生长作用, 适当控制混合浓度可提高作用 强度。Iw asaki等对酶解褐藻胶寡糖促莴苣根生长活性研究表明, 二至八糖的混合物在浓度 200~ 3000 g /mL的范围内莴苣根生长长度为空白组的 2倍。除了其促生长之外, 褐藻胶寡糖在植物体内也是重要的信号分子, 可促进植物的生长, 而且可提高植物对病虫害的抵抗力。褐藻胶寡糖的促生长作用研究为其在医药方面乃至植物培育等方面的应用开辟了新途径。

 

小分子褐藻糖浆的研究进展

8 展望

随着对海洋开发的不断深入, 我们对海洋性寡糖的认识也越来越全面和深刻。褐藻胶寡糖在生物体内的重要作用渐渐被人们所揭示, 在医药方面的应用日益广泛, 可直接应用, 但常需进行结构改造后加以利用。褐藻胶寡糖经化学修饰, 可改变其理化特征, 提高药理活性, 或产生新的活性。经酶解后得到的相对低分子质量聚甘露糖醛酸核聚古罗糖醛酸, 经过硫酸酯化和成盐修饰, 获得硫酸酯碱式铝盐, 具有抗消化性溃疡的作用。聚甘露糖醛酸和聚古罗糖醛酸是褐藻胶分子中所特有的, 在自然界中尚未发现有单独存在的此类化合物。因此, 通过降解得到这类结构独特的酸性多糖片段及其寡糖,具有独特生物活性, 可开发成为具有特殊疗效的药物, 具有重要的研究价值。国民生活水平不断提高,对健康的要求也越来越高, 相信不久的将来, 褐藻胶寡糖类药物包括寡糖功能性食品在我们的生活中会占有举足轻重的作用。

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